田秦杰教授性发育异常女性表型患者的生殖

标题：性发育异常女性表型患者的生殖潜力及相关诊治

作者：黄禾，田秦杰

单位：中国医学科学院北京协医院妇产科

选自：生殖医学杂志,,25,-

正常的性决定和性分化是一个有序的过程，涉及受精时合子内染色体性别的成功确立、由遗传性别确立的性腺性别、由性腺性别调控的生殖器官及表型性别。该过程中任一环节的失败或异常，均可能导致患者完全或不完全的性别反转、不同发育程度的性别模糊或性功能异常，即性发育异常（DSD）。

近年来，随着科学的发展，人们对于DSD的病理生理、治疗及分子生物学的认识有了很大进展，临床治疗上，采用及时合理的激素治疗辅以根据患者的染色体核型以及内外生殖器形态决定的手术治疗，有效促进了第二性征的发育，维持了激素水平平衡，预防了部分患者的肿瘤发生，使患者的身心健康状态及生活质量均有了明显改善。

在对DSD患者的性别决定以及手术和激素治疗管理过程中，需对患者的生殖潜力予以考虑，这也是患者及家属面临的常见问题。在疾病获得有效治疗且生活质量改善的基础上，育龄期患者往往有生育需求。本文就DSD女性表型患者的生殖潜力及相关诊治进行探讨。

临床上，选择性发育过程中3个最关键的环节——性染色体、性腺与性激素，以此作为分类基础，将DSD疾病按病因分为3大类：性染色体异常、性腺发育异常和性激素量与功能异常。在讨论DSD患者生殖潜力时，根据不同的内外生殖器发育情况和临床处理原则，按此3类分述。由于真两性畸形患者可有各种形式的嵌合染色体，亦可有正常性染色体，宜单独探讨。

DSD女性表型患者性染色体异常疾病包括特纳氏综合征（TS，亦称为先天性卵巢发育不全）、XO/XY性腺发育不全（XO/XYGD）以及超雌（Superfemale）。疾病的共同特点是患者有子宫和功能不全的或未发育的性腺，在予以雌孕激素替代激素治疗后，患者可有第二性征发育、子宫发育和月经。部分患者可有自主青春期发育和月经。

1.TS

TS是一种最常见的可导致原发性卵巢功能不足（POI）的遗传疾病，通常在青春期前可诊断，也是目前对其生殖潜力研究最充分的DSD疾病。疾病发生是由于46,XX胎儿完全或部分缺失一条X性染色体，新生儿中的发病率约为1/。雌孕激素治疗后，TS患者子宫可正常发育，因此TS生殖潜力考虑的关键在于卵巢功能情况以及如何获得卵母细胞。

TS患者的染色体核型除45,X外，亦可有45,X/46,XX、45,X/47,XXX等多种嵌合体，临床表现各异，取决于嵌合体中哪一细胞系占多数。正常性染色体所占比例与患者卵巢衰竭程度呈反比，卵巢中是否存在46,XX生殖细胞决定了是否存在有功能的卵巢组织。因此，染色体核型为45,X/46,XX的TS患者比45,X患者，更可能有自主的青春期发育、月经和生育能力。但是需要指出的是，即便外周血染色体核型为45,X，并不能除外患者卵巢中有45,X/46,XX嵌合组织存在的可能。

大多数成年TS患者卵巢严重衰竭无功能，FSH水平明显升高。有证据证明因遗传问题所致卵巢储备严重下降的女孩，在出生或儿童时期卵巢有卵泡残余，因此TS年青女孩卵巢中原始卵泡更多，这些卵泡在之后的生长发育中有可能丢失，成年后往往丧失卵巢功能，因此成年前甚至青春期前采用辅助生殖技术（ART）可能有助于TS患者的生殖功能保留。

美国TS患者生殖功能保留指南中建议，TS患者应在诊断TS时尽早评估卵巢储备功能，尤其是45,X的TS患者，越早诊断TS并评估卵巢功能对患者的生殖功能保留越有益。评估内容包括FSH、LH、雌激素（E2）、血清抑制素B、抗苗勒氏管激素（AMH）和窦卵泡数。青春期前女性下丘脑-垂体-卵巢轴功能尚未建立，FSH并不能很好地反映卵巢功能，AMH是目前认为判断卵巢储备最好的内分泌指标。

Visser等对TS女孩及青少年的AMH水平进行测定，其中21.9%可测得AMH，与TS患者染色体核型相关。77%的45,X/46,XXTS患者可测出AMH，而仅10%的45,X患者可测出AMH。Hagen等对例健康女性和例TS患者的AMH水平进行研究，结果亦证明AMH是评估健康女性和TS患者卵巢功能的良好指标。年龄在5岁以上的女性测量AMH更有意义。

指南指出45,X比例较小的45,X/46,XXTS患者和经检测仍有一定AMH水平的TS患者（AMH高于1/4百分位水平），可2～3个月监测1次AMH，如果连续两次发现AMH下降，需考虑开始实施生殖功能保留措施。

卵巢储备下降时可采用的生殖功能保留措施包括卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻和胚胎冷冻。若TS患者已有月经初潮（通常大于13岁），内分泌和心理已足够成熟可以耐受ART促排卵和取卵过程，卵母细胞冷冻是首选方案。卵母细胞玻璃化冷冻保存方案的出现显著提高了卵母细胞存活率、受精率和妊娠率，临床经验已证明玻璃化冷冻保存的卵母细胞回温后的妊娠率与新鲜卵母细胞相似。

TS患者促排卵需要使用外源性FSH10～15d，再经阴道超声引导取成熟卵母细胞直接冷冻。青少年患者由于下丘脑-垂体-卵巢轴的不成熟，促排卵过程中为了达到足够的激素水平，需要在给予促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）的同时补充LH。而青春期后的TS患者，FSH升高，若FSH小于20U/L可予以促排卵，但由于该类患者卵泡对FSH反应差，往往需要更大剂量的FSH，达～U/d。若患者已有伴侣或有精子捐赠，还可选择胚胎冷冻。

对于性发育或心理未成熟的患者，不能耐受促排卵治疗，尚有卵巢储备，可考虑卵巢组织冷冻，但TS患者本身卵巢储备差，取出的卵巢组织用于生殖功能保留并不理想，甚至可能无卵泡，目前此方案应用于TS患者仅仅只是实验性，成功率未知。若经过卵巢功能评估认为患者卵巢已明显衰竭，FSH大于20U/L，AMH降低，所有生殖功能保留措施不再现实，此时的选择应考虑为卵母细胞捐赠。

约2%～5%的TS患者可能自然受孕，主要为45,X/46,XXTS患者。无论是自然受孕还是ART辅助受孕，若卵母细胞来源于TS患者本人，流产、胎儿染色体畸形、胎儿宫内生长受限以及出生缺陷的发生率均明显高于一般人群。数据显示自然流产率与胎儿染色体畸形率均高达50%左右，可能的原因是遗传调节失衡。因此，TS患者妊娠时建议行产前诊断或在胚胎植入前先行植入前诊断，除外胎儿染色体异常。

接受赠卵的TS患者妊娠的自然流产率稍高于一般人群，可能原因为子宫长期受较低雌激素水平刺激，容受性较差。TS母体妊娠期死亡率高达1%～2%，是一般人群的～倍，最大的风险来源于妊娠期的心脏衰竭、主动脉夹层和猝死。TS患者孕前必须行完整的心血管系统评估并在妊娠期及围产期密切监护。

2.XO/XYGD

该类患者染色体为45,X/46,XY，过去曾称为混合型性腺发育不全，临床特征有TS的表现，部分患者可有阴蒂增大，性腺多种多样：双侧发育不全的睾丸或卵巢、一侧发育不全的睾丸或卵睾与一侧发育不全的卵巢或条索状性腺。据统计，患者25%表现为女性外阴，59%表现为外生殖器模糊，16%表现为男性外生殖器。

但是近年来我们发现，临床上更多的患者临床表现与TS类似，外阴呈女性幼稚型，阴蒂增大少见。该类患者因含Y染色体而性腺发育不全，性腺肿瘤的发生率高达10%～20%，常见性母细胞瘤，为预防肿瘤发生，应在青春期前切除发育不全的性腺。

切除性腺后，予以周期性雌孕激素替代治疗，患者的子宫在外源性激素的治疗下，可发育至正常或略小，有正常月经，但发育不全的性腺已切除，患者的妊娠选择为供卵和IVF-ET。

3.超雌

超雌是一种女性有2个以上X染色体的疾病，发生原因是由于正常或异常的卵母细胞或精母细胞在第二次减数分裂中发生不分离，常见的染色体为47，XXX。国外报道新生儿筛查中超雌是最常见的女性染色体异常，在女新生儿中的发病率大约是1/0，但由于患者的临床表现差异较大，一些患者仅有轻微表现甚至无症状，明确诊断的超雌患者仅10%。

患者常见的临床症状包括身材高大、智力低下、内眦赘皮以及肌张力低下，并可合并癫痫发作、泌尿生殖系统畸形。

患者可有自主青春期发育和自主月经，但仍有不少学者报道超雌患者青春期发育迟缓或出现继发性闭经甚至POI。尽管暂未见超雌患者生殖潜力的直接研究，但已有较多超雌患者成功妊娠分娩的报道，因此认为除非超雌患者合并泌尿生殖系统畸形或POI，其生殖潜力与正常人群相似。

若促性腺激素水平升高，雌激素水平低下，POI诊断明确，可予以周期性雌孕激素替代治疗维持正常子宫发育和月经。超雌患者妊娠时应进行产前检查和诊断，对染色体正常的胎儿可保留。

该类患者性染色体检查正常，性腺在胚胎不同时期发生不同程度的发育不全或退化，其中以单纯性腺发育不全多见，包括XX单纯性腺发育不全（XXPGD）和XY单纯性腺发育不全（XYPGD，亦称为SywerSyndrome）。

1.XYPGD

该类患者由于胚胎早期睾丸不发育，未分泌睾酮和副中肾管抑制因子（MIS，是AMH的另一种名称），副中肾管未被MIS抑制而发育为输卵管、子宫和阴道上段，外生殖器未受雄激素影响发育为女性外阴。在新生儿中的发生率约为1/0，患者有正常的女性内外生殖器，双侧性腺成条索状，染色体为46,XY。

患者染色体为XY但性腺发育不全，研究结果显示性腺肿瘤的发生率为15%～45%不等，是DSD疾病中最易发生肿瘤的病种。肿瘤的类型以生殖细胞瘤（无性细胞瘤/精母细胞瘤）、性母细胞瘤及支持细胞瘤为主。因此，对所有XYPGD的患者标准治疗方法为在诊断后尽快手术切除发育不全的性腺。

青春期后予以周期性雌孕激素替代治疗可促进女性第二性征发育，并可通过供卵和IVF-ET成功妊娠。年报道了第1例XYPGD患者成功妊娠的病例，之后亦有陆续类似报道，患者足月分娩正常体重婴儿。研究发现XYPGD患者使用2年以上的激素治疗后，子宫仍比正常女性小（横截面积15.3cm2vs.25.1cm2），但接受赠卵后的妊娠结局与46,XXPOI患者无明显差异。

2.XXPGD

该类患者临床表现与XYPGD基本相同，表型为女性，身高正常，乳房及第二性征不发育，内外生殖器为发育不良的女性，有输卵管、子宫与阴道。由基因突变造成性腺发育不全，通常为双侧条索状性腺，性腺肿瘤发生极少，因此此类患者不需手术切除性腺。

患者因为青春期乳房不发育或原发性闭经就诊，此时激素水平显示E2低下，FSH＞40U/L，提示卵巢衰竭。周期性雌孕激素替代治疗可促进女性第二性征发育，促排卵治疗无效，可通过供卵和IVF-ET妊娠。

患者的性染色体和性腺无明显异常，而表现为性激素的合成或功能异常。性激素的产生需要分泌激素的细胞，其合成过程需要多种酶，发挥生理作用则需要相应的受体。合成酶的缺乏、受体的异常或受体后的异常将影响性激素的产生和作用，形成各种DSD疾病。

常见的疾病包括先天性肾上腺皮质增生（CAH）、17α-羟化酶和17，20-裂解酶缺乏（17OHD）以及雄激素不敏感综合征（AIS）。46,XY17OHD与AIS患者无子宫，且需手术切除性腺，无生育能力，因此不在本文中讨论。本文仅探讨46,XXCAH与46,XX17OHD患者的生殖相关问题。

1.CAH

CAH是最常见的影响生育的类固醇激素紊乱疾病，是一种常染色体隐性遗传疾病。经典型CAH在人群中的发病率为1/，非经典型的发病率为1/。以21-羟化酶缺乏最为常见，占95%以上，11β-羟化酶缺乏相对少见。21-羟化酶缺乏的发病原因为位于第6号染色体短臂上的CYP21A2基因突变，导致21-羟化酶编码障碍，减少皮质醇合成，解除了对促肾上腺皮质激素（ACTH）的抑制。

ACTH分泌增加刺激肾上腺皮质增生，该酶缺乏之前的代谢物质累积，典型表现是17-羟孕酮（17-OHP）的升高，进而雄激素升高。经典CAH患者有明显男性化特征，阴蒂增大或外生殖器模糊，严重者可有失盐表现；而非经典型患者男性化表现不明显，可有多毛、痤疮和月经稀发等表现，与PCOS的临床症状相似。治疗上应补充适量肾上腺皮质激素，从而抑制肾上腺产生过多雄激素，纠正电解质平衡紊乱；女性外生殖器畸形，如阴蒂增大或会阴融合，需行手术整形。

患者的生殖潜力主要受疾病的严重程度影响，主要原因是雄激素过多导致女性外生殖器男性化及干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌功能等。CAH失盐型患者的不孕问题最严重，男性化型患者次之，非经典型患者最轻。过去报道较严重的失盐型CAH患者治疗后自然妊娠率仅6.7%，但此结果可能的原因是大部分较严重的CAH患者并无生育要求，而另一项研究结果较为乐观，81例失盐型CAH患者的研究中，其中9例有积极妊娠愿望，8例成功自然受孕。

单纯男性化型CAH妊娠率更高，据统计，经典型CAH经过合理有效的激素治疗，患者妊娠率可达33%～60%。非经典型CAH患者仅有轻度不孕，一项回顾性研究分析了95例非经典型CAH、有妊娠愿望的患者，妊娠率高达89.5%，其中57.2%的妊娠未采取任何不孕症治疗或CAH治疗措施。

几乎所有的经典型CAH患者需要激素有效控制病情以恢复排卵，失盐型CAH患者为达到妊娠目的往往需要同时补充糖皮质激素与盐皮质激素。尽管一些患者在常规肾上腺皮质激素治疗后可以有排卵，但对有妊娠要求的患者应增加激素用量，进一步抑制肾上腺来源的孕酮水平，过高的孕酮会影响子宫内膜容受性，使受精卵不易着床，不利于自然受孕与IVF-ET。

糖皮质激素治疗效果欠佳可适量补充盐皮质激素，若效果仍不满意，可考虑谨慎选择肾上腺切除术。需要注意的是，手术虽然可以有效抑制肾上腺来源的雄激素水平，但也可能破坏肾上腺合成皮质醇和醛固酮的能力，有潜在的肾上腺功能不全风险。非经典型CAH患者大多数单纯肾上腺皮质激素治疗后可恢复排卵，不排卵者予以克罗米芬或促性腺激素促排卵有效。克罗米芬可作为拒绝糖皮质激素治疗的非经典型CAH患者的替代治疗选择。

经典型CAH患者分娩CAH胎儿的风险为1/，妊娠期可行产前诊断明确胎儿是否为CAH患者。CAH女性患者妊娠期管理的关键在于精确的糖皮质激素和盐皮质激素使用。

由于胎盘芳香化酶可以很大程度上保护胎儿免受母体高水平雄激素的影响，因此CAH女性妊娠的主要风险是针对母亲本身。氢化可的松是妊娠期首选用药，它通过胎盘时失活，无胎儿暴露风险；不建议使用地塞米松，因为它对患者肾上腺的作用强而持久，易出现类似库兴综合征的副反应。母亲妊娠期应注意监测评估肾上腺功能不全的表现，如体位性低血压等，长时间的糖皮质激素使用亦会增加母亲肥胖和妊娠期糖尿病的风险。

2.46,XX17OHD

17OHD是一种常染色体隐形遗传疾病，仅不到1%的CAH由17OHD引起。发病原因是位于10号染色体q24.3区的细胞色素Pc17（CYP17A1）基因突变，导致CYP17A1酶缺乏。CYP17A1酶兼有17α-羟化酶与17，20-裂解酶活性，前者催化孕烯醇酮和孕酮转变为17α-羟孕烯醇酮和17α-羟孕酮，后者促使去氢表雄酮和雄烯二酮形成。因此，CYP17A1酶缺乏时，患者的皮质醇、睾酮和E2及其他相应代谢产物明显减少。

患者骨骺愈合晚、身材偏高，皮质醇水平低下，ACTH升高，醛固酮与肾素降低，多数有高血压和低血钾症状，需要肾上腺皮质激素治疗。患者染色体若为46,XY，因缺乏性激素，外生殖器为女性幼稚型，但无子宫，阴道为盲端，需手术切除性腺，无生育能力；若染色体为46,XX，性激素的缺乏导致患者无女性第二性征发育，卵巢发育不全，外生殖器发育幼稚。

46,XX完全型17OHD患者有女性内外生殖器，性腺为条索状，性腺无功能，第二性征的发育依赖周期性雌孕激素补充治疗。部分性17OHD根据不同的CYP17A1酶缺乏程度，可能有不完全的第二性征发育以及不规则的月经，仅不到5%的患者可能有正常月经和排卵周期。CYP17A1酶缺乏与患者的性腺功能减退以及不孕相关。

不孕的主要原因是患者的卵泡发育常停滞在初级或次级卵泡水平，导致排卵稀发或无排卵；芳香化底物的缺乏和慢性增高的肾上腺来源的孕酮导致受孕困难；长期受高水平孕酮和低水平E2刺激的子宫发育较差。目前尚无17OHD患者自然妊娠的报道，理论上部分性17OHD患者可尝试采用ART技术辅助生殖，目前仅有1例患者成功妊娠并分娩的病例报道，冷冻胚胎复苏移植后成功分娩三胞胎。

其他的病例经验中17OHD行IVF-ET失败率极高，IVF周期前应使用肾上腺皮质激素有效控制肾上腺来源的孕酮水平，并使用GnRH-a、HMG或HCG行控制性卵巢刺激促排卵。

真两性畸形患者具有有功能的卵巢和睾丸两种性腺组织，性腺可以是单独的卵巢或睾丸，亦可以是卵睾，并以卵睾多见。生殖器的发育与同侧性腺相关，性腺若为卵睾，副中肾管多数不被抑制，患者一般均有发育程度不一的子宫、外生殖器。

治疗以手术为主，保留与社会性别相同的正常性腺，若社会性别为男性，应切除卵巢组织、子宫，保留睾丸组织；若社会性别为女性，应切除睾丸组织，保留正常的卵巢组织，修补发育不正常的子宫，对外生殖器予以矫形。

真两性畸形患者可有生育能力，已报道11例真两性畸形患者自然妊娠并分娩，患者染色体为46,XX，分娩胎儿均为男性，手术后可能提高生育能力。目前尚未见ART应用于真两性畸形患者的病例报道。

综上所述，采用激素和手术治疗能有效促进DSD患者内外生殖器的发育，维持激素平衡，并预防肿瘤发生。在对DSD患者性别决定以及手术和激素治疗管理过程中，需对患者的生殖潜力予以考虑。

尽管大部分DSD患者性腺功能低下且不孕，但ART为DSD患者提供了促排卵、卵母细胞冷冻、赠卵IVF、胚胎冷冻、IVF-ET等多种治疗选择，DSD患者可通过个体化的治疗成功妊娠并分娩正常胎儿，获得良好的母儿结局，实现生育愿望。

参考文献略

END

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